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《一路惊心》贼人大胖（刘金山饰）和两名手下计划通过炸开地道暴劫金店仓库，岂料阴差阳错误入了一家生物研究所的库房，并把用来做研究之用的病毒当做珍贵翡翠盗走。大胖在忙乱中被监控拍下庐山真面目，警方迅速成立专案组，以应对病毒可能泄露造成的严重后果。接到通缉令的民警刚子（郑昊饰）最近被妻子的猜疑所折磨，在送三舅（李琦饰）上火车之际，刚子惊见大胖出现，原来大胖与两名手下分头行动，准备前往外地销赃。刚子上车追踪嫌疑人，多疑的妻子也跟了上来，三舅和车上唯一的乘警亦成为了刚子行动的障碍，另一方面，乘坐客车的大胖同伙，还有和大胖装作陌生人的情人美娜，也令这次抓捕行动充满了变数……
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